国际著名期刊《Nature》刊发我校合作研究论文

发表时间：2016-06-28

6月8日，英国《自然》（Nature）杂志在线发表了我校作为参与完成单位的“Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin
family”的科研论文，这是我校首篇参与的《Nature》论文。此项研究由中科院战略性先导科技专项（B类）、国家科技部“973”项目、国家自然科学基金委员会以及美国“霍华德•休斯医学研究所青年科学家奖”所资助，中国科学院生物物理所、北京生命科学研究所和佛山科学技术学院作为共同署名单位，王大成院士课题组的副研究员丁璟珒为本文的第一作者，王大成院士和邵峰院士为本文共同通讯作者。

  “细胞焦亡”（又称炎性坏死）是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式，是机体重要的天然免疫反应，其的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。过度的细胞焦亡会诱发包括败血症在内的多种炎症和免疫性疾病。传统认为，细胞焦亡依赖于半胱天冬酶(Caspase)并伴有大量促炎症因子的释放，但对于炎性caspase如何诱导细胞焦亡的机理完全不清楚。在去年的一项突破性进展中，邵峰院士课题组找到了一个所有炎性caspase的共同底物蛋白GSDMD，（Shi et al., Nature 2015），而关于GSDMD如何引发细胞焦亡及gasdermin家族蛋白在细胞焦亡中的分子机制则仍悬而未决。

 在这项最新的研究中，研究人员发现几乎所有的gasdermin家族蛋白的N端结构域都具有诱导细胞焦亡的功能。GSDMD、GSDMA和GSDMA3三种gasdermin蛋白的N端结构域均能够特异地结合真核和原核细胞膜上特有的磷脂成分。真核细胞焦亡过程中，活化的gasdermin N端结构域会从细胞质中转移到细胞膜上，随后伴随细胞肿胀和胞吐现象。而该结构域重组蛋白只能从真核细胞内部破坏细胞膜，它不仅能高效特异地破坏含有膜磷脂的脂质体，而且在结合脂质体或是转位上膜后将会发生高度聚合；除了能在细胞膜上形成很多蜂窝状的的孔道，还与C端结构域之间存在相互抑制作用。此研究深入解析了GSDMD蛋白家族重要成员的三维结构和生物功能，首次证实gasdermin 家族蛋白的N端结构域具有在膜上打孔进而破坏细胞膜的功能，证明GSDMD是炎性caspase诱导细胞焦亡的直接‘杀手’，揭示了GSDMD蛋白及其它gasdermin家族蛋白介导“细胞焦亡”和在天然免疫中发挥功能的结构和分子机理。

细胞焦亡广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展，对细胞焦亡的深入研究有助于认识其在相关疾病发生发展和转归中的作用，为临床防治提供新思路。此项研究不仅清晰阐明了炎性caspase通过GSDMD诱导细胞焦亡的分子基础，也将细胞焦亡的概念重新定义为由gasdermin介导的细胞程序性坏死；不仅为自身炎症性疾病的创新药物研发提供了新的靶点，也为后续研究其它gasdermin蛋白在程序性细胞坏死和天然免疫中可能的生理功能奠定了坚实的理论基础，具有深刻的理论意义和极大的应用前景。

文章链接：https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature18590.html

（中科协同创新研究院、王大成课题组、人力资源处、口腔医学院）